阿霉素的分子结构式如下所示阿霉素(以下简称D0X)，别名羟柔红霉素、羟正丁霉素、多柔比星，是临床常用的蒽环类抗恶性肿瘤抗生素，抗肿瘤谱广、活性强、疗效好，其作用机制主要是DOX分子嵌入 DNA，抑制核酸的合成[1]。DOX对机体可产生广泛的生物化学效应，因此被广泛用于治疗急性白血病，非何杰金氏淋巴瘤，乳腺癌，小细胞型肺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌以及肉瘤等多种恶性肿瘤[2]。但是该药静脉注射后，毒副作用大，除骨髓抑制，胃肠道毒性以及脱发外，还可引起严重的心脏毒性，表现为各种心率失常，累积量大时可发生不可逆的心肌损伤乃至充血性心力衰竭[3_4]，且分子结构不稳定，易发生水解、光解等变化，降低了疗效，这些毒副作用使DOX-HCL的临床应用受到了很大限制。为克服上述缺点，人们一直在寻找降低抗肿瘤药物DOX-HCL不良反应的有效方法，如改变药物剂型。脂质体是磷脂双分子层液晶膜形成的微囊泡，具有良好的靶向性、选择性和通透性，能降低不良反应，提高抗肿瘤药物的疗效，是目前较为理想的抗肿瘤药物载体。脂质体用于药物载体，主要作用机理是将药物粉末或溶液包裹在脂质体双层脂质体膜所封闭的水相中或嵌入脂质体双层脂质中，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内主要被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能[5_8]，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂
权利要求
1.一种阿霉素纳米脂质体，包括阿霉素和脂质，所述阿霉素为盐酸阿霉素；所述脂质包括蛋黄卵磷脂和胆固醇，所述阿霉素和脂质的用量按质量比阿霉素脂质=1 5 1 100 ；蛋黄卵磷脂和胆固醇的摩尔比为1 1 15 1。
2.一种制备权利要求1所述阿霉素纳米脂质体的方法，其特征在于，采用乙醇注入-PH 梯度法、逆向蒸发-PH梯度法或薄膜分散-pH梯度法将阿霉素载于脂质体中；其中所述的a 乙醇注入-pH梯度法1. Og 50. Og胆固醇、0. 5g 2. Og维生素E、0. Ig 2. Og 表面活性剂、1. Og 50. Og蛋黄卵磷脂于无水乙醇形成浓度为0.1%-5% (W/V)脂质溶液，0. Ig 10. Og的盐酸阿霉素溶于pH 2.0 4.0的酸溶液中，在50-60°C恒温水浴，高速搅拌条件下，用注射针将脂质溶液注入含盐酸阿霉素的pH为2. 0 4. 0的酸溶液中，搅拌^-3& η，加碱溶液调pH至6. 8-7. 2，继续搅拌13-17min，透析除去游离盐酸阿霉素，加 0. 5g 80. Og冻干保护剂，冷冻干燥，即得阿霉素纳米脂质体冻干粉；b 逆向蒸发-pH梯度法1. Og 50. Og胆固醇、0. 5g 2. Og维生素Ε、1. Og 50. Og 的蛋黄卵磷脂溶于氯仿和乙醚形成浓度为0. -5% (W/V)的脂质溶液，0. Ig 10. Og的盐酸阿霉素和0. Ig 2. Og的表面活性剂溶于pH 2. 0 4. 0的酸溶液中为水相，将水相加入到脂质溶液中，脂质溶液与水相比例为15 1 1 1，超声形成W/0型乳剂，旋转蒸发除去有机溶剂在瓶壁上形成凝胶，继续旋转至凝胶脱落形成脂质体，加碱溶液调pH至6. 8 7. 2，继续搅拌13 17min，探头超声，形成纳米脂质体，透析除去游离盐酸阿霉素，加冻干保护剂，冷冻干燥，即得阿霉素纳米脂质体冻干粉；c 薄膜分散-pH梯度法1. Og 50. Og胆固醇、0. 5g 2. Og维生素Ε、1. Og 50. Og 蛋黄卵磷脂溶于氯仿形成浓度为0. -5% (W/V)的脂质溶液。0. Ig 10. Og的盐酸阿霉素和0. Ig 2. Og的表面活性剂溶于pH 2. 0 4. 0的酸溶液中为水化介质，取脂质溶液置烧瓶中，旋转蒸发除去有机溶剂形成薄膜，加水化介质，继续旋转至形成均勻脂质体混悬液，加碱调pH至6. 8 7. 2，继续搅拌13 17min，探头超声，形成纳米脂质体，透析除去游离盐酸阿霉素，加冻干保护剂，冷冻干燥，既得阿霉素纳米脂质体冻干粉。
3.根据权利要求2所述的一种阿霉素纳米脂质体的制备方法，其特征在于所述酸选自柠檬酸或乳酸；碱选碳酸钠、磷酸氢二钠或氢氧化钠。
4.根据权利要求2所述的一种阿霉素纳米脂质体的制备方法，其特征在于所述盐酸阿霉素1. Og,蛋黄卵磷脂40. Og,胆固醇5. Og,维生素E 0. 25g，表面活性剂10. Og,酸32. Og, 碱154. 0g，冻干保护剂50g。
5.根据权利要求2所述的一种阿霉素纳米脂质体的制备方法，其特征在于制备是在通 N2保护下进行的。
6.根据权利要求2所述的一种阿霉素纳米脂质体的制备方法，其特征在于蛋黄卵磷脂维生素E = 10 1 40 1。
7.根据权利要求2所述的一种阿霉素纳米脂质体的制备方法，其特征在于冻干保护剂浓度为5%。
8.根据权利要求2所述的一种阿霉素纳米脂质体的制备方法，其特征在于所述表面活性剂选自 F68、吐温-80、PVP、PVA、PEG2000 和 PE(i4_。
9.根据权利要求2所述的一种阿霉素纳米脂质体的制备方法，其特征在于超声强度为 50W 500W，超声时间为Imin 20min，超声间隔为5s/5s 45s/45s。
全文摘要
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及盐酸阿霉素或阿霉素的纳米脂质体制备方法，主要由阿霉素、蛋黄卵磷脂、胆固醇、抗氧化剂、缓冲剂、糖、注射用水等组成，该制备工艺包括空白脂质体、阿霉素纳米脂质体的制备及其工艺优化过程等步骤。本发明制备的冻干粉包封率高，稳定性好，其制备工艺简单易行。
文档编号A61K9/127GK102258470SQ20101052834
公开日2011年11月30日 申请日期2010年11月1日 优先权日2010年11月1日
***何剪太, 刘殿奎, 周艳琴, 张浩伟, 张阳德, 汪建荣, 龚连生 申请人:中南大学, 中南大学肝胆肠外科研究中心